LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (L.E.S.).

 

Eziologia. Malgrado numerose ricerche non si capisce come mai possa scatenarsi questa patologia autoimmunitaria; fattori genetici: vi è una correlazione degli antigeni di istocompatibilità,HLA, B8 DR2 e DR3; farmaci: l’impiego di farmaci particolari potrebbe in certi casi indurre la sindrome lupica: antiipertensivi (farmaci in disuso, idralazina, alfametildopa, reserpina)- anticonvulsivanti (fenilidantoina, primidone, carbamazepina, etosuccimmide) - antiaritmici (procainamide, practolo, chinidina), antitiroidei (propiltiouracile, metilurea) - antibiotici (isoniazide, acido paraaminosalicilico, streptomicina, penicilline, tetracicline) - altri farmaci (tiazidici, clorpromazina, fenilbutazone, penicillamina, metisergide, contraccettivi); fattori ormonali: la malattia incide maggiormente nell’età fertile delle donne - gli estrogeni aumentano i movimenti anticorpali - nella gravidanza e subito dopo il parto vi sono riacutizzazioni della malattia; fattori infettivi: alcuni virus di tipo C ad RNA, o leucovirus sono chiamati in causa per la genesi del L.E.S. nelle colonie di ratti NZB/NZW- nel siero di alcuni pazienti sono presenti anticorpi anti-ds-RNA a doppia elica; radiazioni: elevata frequenza del L.E.S. dopo esposizione ai raggi solari o radiazioni ultraviolette, per cui il DNA ed altro materiale cellulare diverrebbero antigenici e stimolerebbe una risposta autoimmunitaria- effetto delle radiazioni UV su citosina e timina potrebbero portare alla costituzione di dimeri e stimolare reazioni autoimmuni; sostanze chimiche: l’impiego di idralazina e procainamide stimola la produzione di autoanticorpi antinucleo, diretti contro gli istoni, mai verso gli antigeni nucleari, rappresentati dal DNA a doppia elica e dall’antigene Sm (markers tipici del L.E.S.; fattori autoimmuni: iperattività dei linfociti B e deficit dei linfociti T, con depressione, sembrerebbe, delle reazioni d’immunità cellulare, per cui i linfociti T-helper prevalgono sui T-suppressor - iperproduzione di autoanticorpi per a) altererazioni dei ciostituenti dell’organismo che diventano così determinanti antigenici (cioè svolgono una funzione di stimolo sulla produzione di anticorpi verso strutture self)- b) smascheramento di antigeni profondi -c) derepressione del genoma e conseguente produzione di sostanze antigeniche normalmente non prodotte - d) derepressione di cloni cellululari autoreattivi - e) anomalie del sistema autoimmunitario - f) anomalie nell’espressione degli antigeni di istocompatibilità.

 

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Eziopatogenesi. Il danno delle strutture dell’organismo si determina, pertanto, attraverso un’azione lesiva diretta che gli autoanticorpi esercitano sulle strutture fornite di apteni verso i quali gli anticorpi stessi sono diretti; inoltre si potrebbe determinare un’azione lesiva indiretta su quelle strutture in seguito alla deposizione in loco di complessi antigene-anticorpo (immunocomplessi circolanti. L’effetto lesivo viene aumentato dalla reazione di fissazione del complemento e dalla attivazione dei fattori del complemento, a cui consegue un danno vascolare ed una variazione della permeabilità al flusso nel distretto circolatorio e per il richiamo di cellule dell’infiammazione.

 

Laboratorio. La diagnosi si avvale del notevole contributo del laboratorio per il riconoscimento del L.E.S. a cui si associano una serie di accertamenti strumentali e tecniche invasive (RX, esami ecografici, ECG, EEG, esame del fundo oculare, puntura lombare, toracentesi, pericardiocentesi, ecc. Citeremo fra gli altri esami di laboratorio l’emocromocitometrico, la formula leucocitaria, il conteggio delle piastrine, azotemia, clearance della creatinina, la VES che tuttavia non si incrementa parallelamente con l’attività della malattia; la proteina C reattiva, le proteine ed il complemento (elevazione delle alfa2 e gammaglobuline), il fattore reumatoide (positivo nel 30%), il fenomeno L.E. che consiste nella formazione di un leucocito neutrofilo contenente una voluminosa inclusione citoplasmatica color rosso-porpora, anticorpi antinucleo o A.N.A. (presenti anche nelle connettiviti) che si evidenziano con tecniche di immunofluorescenza e danno patterns caratteristici: omogeneo, diffuso, periferico, granulare, nucleolare; sono pure presenti anticorpi anticitoplasma, antimitocondrio, antimicrosomi; test di Cooms positivo diretto o, più di frequente, indiretto è presente in una percentuale che va dal 5 al 65%, anticorpi antileucocitici (anticorpi linfocitotossici e linfotossine) e soprattutto diretti contro i linfociti T suppressori.

 

Quadro clinico. Il LES è dunque una malattia sistemica, cioè con lesioni diffuse nel corpo; inizia con un quadro di astenia, febbre con coinvolgimento del SNC che compare anche nei soggetti sottoposti a trattamento con cortisone; calo ponderale nel 70%, manifestazioni a carico dell’apparato articolare e muscoloscheletrico, con versamenti intraarticolari (3000 elementi/mm3, tenosinovite, con possibile necrosi asettica della testa del femore; mialgie e miopatie. Manifestazioni della cute. La manifestazione più caratteristica del LES è un’eritema a farfalla che compare al dorso del naso e delle guance simmetricamente dopo esposizione ai raggi solari, associato a leggero edema delle zone cutanee, quindi possiamo avere delle eruzioni maculo-papulari; altre lesioni sono quelle di tipo discoide, caratterizzate da un’area centrale di atrofia con lesioni eritemato-papulari e noduli, come quelli dell’artrite reumatoide. A livello delle mucose orali si possono repertare ulcere indolori; le lesioni istologiche corrispondono a vasculiti e connettiviti. Manifestazioni renali. Il coinvolgimento renale determina una nefropatia lupica con quadri di sindrome nefritica e/o nefrosica che virano verso l’insuffcienza renale acuta. Dal punto di vista istologico avremo il quadro della a) glomerulonefrite mesangiale: con incremento della componente mesangiale e deposizione di immunocomplessi; b) glomerulonefrite membranosa: con anse rigide ed ispessimento della membrana basale glomerulare con depositi di immunoglobuline e di complemento a cui consegue proteinuria c) glomerulomefrite proliferativa focale : proliferazione di alcune anse glomerulari, proliferazione delle cellule endoteliali ed ispessimento della membrana basale e deposizione di immunocomplessi (IgG) e complemento (C3); d) glomerulonefrite proliferativa diffusa, caratterizzata da intensa proliferazione che copre il 50% dei glomeruli in sede sottoendoteliale e nel mesangio, con aree di sclerosi proliferativa che vira verso il quadro dell’insufficienza renale. Manifestazioni vascolari. Una s. di Raynaud (fenomeno del vasospasmo delle estremità delle dita) può essere riscontrata nel 15% dei pazienti e può precedere il L.E.S.; questi soggetti presentano una crioglobulinemia. Manifestazioni a carico del SNC. con manifestazioni ansioso-depressive, sindrome distimiche, crisi convulsive, afasia, neuropatie a carico dei nervi periferici. Manifestazioni cardiache. La pericardite interessa il 25% dei pazienti e può essere la prima manifestazione del LES ma, ove si presenti nel contesto di un quadro polisierositico è a maggior ragione suggestiva per l’esistenza di questa connettivite. La pericardite può essere fibrinosa ed essudativa; tuttavia i versamenti pericardici sono molto rari, il tamponamento cardiaco è una evenieneza eccezionale. Lesioni dell’endocardio si caratterizzano per vegetazioni che compaiono sia sull’endocardio parietale e a carico delle corde tendinee, sia sull’endocardio valvolare, le quali si localizzano sulla superficie valvolare rivolta verso la corrente sanguigna che su quella opposta. Manifestazioni pleuropolmonari: una pleurite compare nel 30% dei casi e può essere manifestazione di esordio della malattia, nel contesto di una polisierosite. La presenza di cellule L.E. nel liquido del versamento a provenienza dalle sierose tuttavia si può riscontrare anche in altre sierositi. Si cita ancora la polmonite lupica come evenienza inusuale . Manifestazioni ematologiche. Anticorpi anti-Sm e falsa reazione per la sifilide. Lupus "liquido" viene definito un quadro ematologico che si caratterizza anemia emolitica con test di Coombs positivo (nel 60% dei casi); aplasia midollare, leucopenia, linfopenia, neutropenia, (anticorpi contro la sottopolazione linfocitaria T suppressor) trombocitopenia che si osserva nel 15% dei pazienti e manifestazioni emorragiche dovuta ad anticorpi antifattore della coagulazione. Sindrome di Sjogren. Può interessare l’8% dei pazienti con interessamento delle ghiandole lacrimali e salivari sino ad una tipica sindrome di Siogren con cheratocongiuntivite secca e xerostomia. Lesioni retiniche.Dovute alla vasculite con corpi citoidi ovaliformi e biancastri ed emorragie dei capillari retinici. Splenomegalia. E’ dovuta ad una fibrosi periarteriolare a lamelle concentriche che configura il quadro delle cosiddette arterie a bulbo di cipolla. Epatomegalia

Rilevabile nel 25% dei casi per epatite acuta o cronica.

 

Diagnosi. Secondo l’American Rheumatism Association, per la diagnosi di L.E.S., è richiesta la presenza contemporanea di 4 o più di 11 criteri: 1. Rash malare; 2. Rash discoide; 3. Fotosensibilità; 4. Ulcerazioni orali o naso-faringee; 5. Artrite non erosiva; 6. Sierositi; 7. Impegno del rene; 8. Impegno neurologico; 9. Impegno ematologico; 10. Disordini immunitari (fenomeno L.E. e/o anticorpi anti-DNA a titolo significativo); 11. anticorpi anti-nucleo. Valutazione di alcune frazioni del complemento C3 e C4. Presenza di autoanticorpi: anti-SSA/Ro, anti-SSB/La/Ha, anticardiolipina, anti-eritrociti, anti-linfociti, anti-neuroni.

 

Terapia. La terapia si avvale dell’impiego dei corticosteroidi, possono comunque essere impiegati farmaci antinfiammatori non steroidei ed antimalarici di sintesi, perfino l’aspirina stessa, con dosaggio che mantenga la salicemia intorno a 15-30 microgrammi/dl. La clorochina va somministrata a dosaggi di 400-600 mg/die e ridotta a 200 mg/die se le lesioni cutanee tendono a regredire. Molti soggetti, comunque, necessitano di una terapia corticosteroidea affinchè il quadro si risolva (1-2 mg/Kg/die di prednisone) specie nei casi con interessamento del SNC. Quindi, dopo la terapia d’attacco, il medico decide per un trattamento conservativo, esigenza questa dettata dal fatto che i cortisonici possono determinare un habitus tipo Cushing, aumento del peso corporeo, irsutismo ed acne, ipertensione arteriosa, cataratta glaucoma, diabete mellito, osteoporosi, necrosi asettiche. In alcuni pazienti che non tollerano la terapia corticosteroidea, può essere instaurata una terapia immunosoppressiva con azatioprina, ciclofosfamide, clorambucil.

 

SCLEROSI SISTEMICA PROGRESSIVA.

 

La Sclerosi Sistemica Progressiva (S.S.P.) è un’affezione sconosciuta caratterizzata da alterazioni microvascolari e da un esuberante ed irreversibile accumulo di collagene, che colpisce diffusamente il connettivo condizionando fenomeni a carattere regressivo e fibrotico sino a lesioni scleroatrofiche della cute, sottocutaneo ed altri organi ed apparati compreso l’esofago ed il polmone.

Epidemiologia. La S.S.P. prdilige il sesso femminile (4:1), e soggetti di età fra i 20 ed i 60 anni. Non esiste, per quest’affezione, una chiara predisposizione razziale. Occasionalmente si associa ad altre patologie del connettivo e/o reperti di laboratorio correlabili a quest’ultime (ipergamma-globulinemia, positività del fenomeno L.E., presenza di fattori antinuclari, presenza di fattori antiglobulinemici, falsa positività delle reazioni biologiche per la lue.

Eziopatogenesi. L’eziologia della S.S.P. è sconosciuta. Sembrerebbe che alterazioni del microcircolo possano essere alla base dell’origine della patologia, a cui conseguono lesioni infiammatorie del tessuto connettivo vascolare, perivascolare ed interstiziale, con produzione di un eccesso di fibrille collagene. Il danno endoteliale si determinerebbe per la presenza di un fattore citotossico per le cellule dell’endotelio a cui consegue uno stadio transitorio di edema del tessuto, una lesione infiammatoria del tessuto connettivo vascolare, perivascolare, interstiziale che, in ultima analisi, determina la produzione di fibre collagene, con fenomeni a carattere indurativo, regressivo fino a sfociare nelle lesioni scleroatrofiche, talvolta con calcificazioni. Nel siero dei soggetti sclerodermici è dimostrata la presenza di un fattore citotossico per le cellule endoteliali, probabilmente una proteasi che determina danno dell’endotelio; quindi si innescano una serie di eventi a catena con aumento della permeabilità vasale, aggregazione piastrinica con elevazione dei livelli plasmatici del fattore VIII di von Willebrand e liberazione di PDGF (cioè Fattori di Derivazione Piastrinica per la Proliferazione) a cui consegue la proliferazione miointimale, fenomeni di microtrombosi, vasocostrizione reattiva del capillare ed ischemia dei tessuti ed, infine, il processo di infiammazione e di deposizione di microfibrille di collagene. Nell’infiltrato infiammatorio che nel frattempo si determina, accorrono le popolazioni flogistiche, date dai macrofagi, mastociti, linfociti attivi; essi liberano citochine e/o linfochine, sostanze mediatrici dell’infiammazione, che a loro volta amplificano tutti i processi infiammatori, di proliferazione cellulare, di deposizione di collagene, di necrosi tissutale ecc. Che cosa determini, in effetti, lo scatenarsi del processo, sembra sia imputabile ad un disordine immunitario e ciò è evidenziato dalla presenza di depositi di immunoglobuline e frazioni di complemento nei vasi renali, quando questi sono coinvolti; d’altronde esiste l’evidenza di movimenti autoanticorpali e la presenza di anticorpi antinucleo realizzanti con la tecnica della immunofluorescenza. Inoltre esiste un’alterazione del normale rapporto tra CD4/CD8 (linfociti helper/suppressor) con aumento dello stesso e si evidenziano nei pazienti delle reazioni ADCC (cioè reazioni anticorpodipendenti con danno endoteliale mediato da cellule citotossiche della linea dei linfociti).

 

Quadro clinico. L’interessamento cutaneo della S.S.P. si manifesta con il fenomeno di Raynaud; a livello cutaneo si instaura dapprima un’edema spesso e duro caratterizzato dall’assenza di fovea alla digitopressione, che interessa le mani in modo simmetrico; quindi all’edema conseguono lesioni del tipo fibrotico ed infine sclero-atrofico, che coinvolgono cute e sottocutaneo, cosicchè la pelle appare liscia, lucente ed anelastica. Il volto diventa anelastico, inespressivo, il naso, le orecchie e le labbra si fanno affilati, i denti prominenti; i movimenti delle labbra sono sempre più diffcili ed inoltre compaione le "zampe di gallina" ai lati delle commissure labiali. Anche le articolazioni risentono del processo ed il movimento si fa difficile ed impacciato. A carico della cute che ricopre le articolazioni possono verificarsi delle ulcerazioni che tendono ad infettarsi e che guariscono con difficoltà. A carico del tubo digerente si osserva una degenerazione ed atrofia delle cellule muscolari lisce con evidenti processi fibrotici, dapprima a livello della sottomucosa e poi alle tonache muscolari. Il tratto più colpito è l’esofago nel 90% dei soggetti con S.S.P. Le alterazioni interessano i 2/3 dell’esofago che appare rigido, senza peristalsi, dilatato, ed il paziente lamenta disfagia, cioè difficoltà a deglutire gli alimenti, dapprima quelli solidi e poi anche quelli liquidi, con quadri di iponutrizione; quindi seguono l’interessamento del digiuno-ileo con malassorbimento ed il colon con stipsi gravissima; a questi quadri si può associare la sindrome dell’ansa stagnante, con sovraccrescita batterica ed intestino tenue ipocinetico. L’interessamento del polmone è presente nel 70-80% dei casi: fibrosi interstiziale polmonare, con grossi tralci fibrosi, polmone a favo, bronchiectasie, atelettasie, enfisema, ipoventilazione, pneumotorace recidivante. Compare pleurite essudativa e secca. L’apparato locomotore è anch’esso compromesso con rigidità articolare mattutina, artralgie, lesioni scleroatrofiche della cute, polineuropatie attribuite ai vasa nervorum o all’ispessimento fibroso del tessuto connettivo circostante i nervi o all’ispessimento della parete dei "vasa nervorum". Talora si evidenzia una "overlap syndromes" , cioè un quadro misto di sclerodermatomiosite, cioè sindrome sovrapposta con interessamento del muscolo e del connettivo insieme. Il coinvolgimento renale in corso di S.S.P. è raro, per fortuna, me nel caso sia presente modifica in peggior la prognosi quad vitam. Il cuore è possibile che sia interessato a livello del miocardio, del’endocardio e del pericardio.

 

Laboratorio. Reperti istologici di fibrosclerosi e di vasculite necrotico-fibrotico-obliterativo si riscontrano in tutte le biopsie di organi effettuate, accompagnati dal riscontro dell’infiltrato di cellule infiammatorie; inoltre compare il riscontro di una ipergammaglobulinemia policlonale, con VES elevata; positività del Fattore Reumatoide e reazione di Wassermann falsamente positiva. Inoltre positività dei Fattori Antinucleari, nel 90% dei casi, in particolare contro l’antigene nucleare Scl-70; quindi vi è la presenza di anticorpi antinucleolo, anti-microsomi ed anti-centromero (sindrome CREST). La sindrome C.R.E.S.T. significa: C= calcinosi, R=sindrome di Raynaud, E=interessamento dell’esofago, S= sclerodattilia T= teleangectasie) la sindrome C.R.E.S.T.A. in più presenta la (A=) artropatia; le sindromi C.R.E.S.T., R.E.S.T. e C.R.E.S.T.A. sono le varianti della S.S.P. Tra le altre indagini si esegue la capillaroscopia e videomicroscopia periungueale computerizzata mostrano alterazioni caratteristiche facilmente differenziabili dal L.E.S.. Tali anomalie configurano il quadro detto "scleroderma pattern", con i segni di "capillari a cespuglio", "aneurismi a cappello". Si ricorda ancora la fluorangiografia periungueale.

 

 

Terapia. Come per il L.E.S. si usano FANS e cortisonici in terapia d’attacco a 40/60 mg/die di prednisone; quindi si impiegano i FANS per ridurre l’edema; per la terapia del fenomeno di Raynaud, sono utili dei farmaci antispasmo vasale, per es. la nifedipina che è un calcioantagonista a dosaggio di 10 mg per 3 volte al di; inoltre si impiegano con succeso anche gli antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico, il dipiridamolo, il dazoxiben, la ketanserina, pentossifillina o, addirittura, un antibiotico (peraltro pericoloso per il fegato!) la griseofulvina.

Il dott. Claudio Italiano è possibile consultarlo in provincia di Messina, telefonando Centro Diagnostico Microbiologico al numero 090 9295848-

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