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E' regolato dalla componente endrocrina del pancreas: 1 milione
di insule che rappresentano il 2-3 % del peso dell’intera ghiandola. Le insule
hanno dimensioni di 100-200 micron di diametro com 1-3 arteriole e drenano in
1-6 venule: contengono 4 tipi cellulari, A-> glucagone all’esterno, B ->
insulina all’interno, D somatostatina e cellule PP.
Regolazione della secrezione insulinica.
La secrezione degli ormoni
del pancreas è regolata da una serie di segnali, tra i quali a) glucosio, b)
aminoacidi, c) acidi grassi, d) corpi chetonici . Il glucoso stimola un
glucocettore, a livello della cellula B, oppure gli stessi suoi metaboliti hanno
azione di stimolo, per via indiretta, in presenza di Ca++, con aumento di ATP ed
AMPc. Il legame con il glucorecettore attiva l’apertura di canali Ca++
voltaggio-dipendenti del tipo L con corrente calcica con incremento e
liberazione di Ca++ intracellulari dai depositi mitocondriali con liberazione di
insulina. Oltre il glucoso, anche gli aminoacidi, leucina, arginina, acidi
grassi liberi, il GIP. Affinchè l’insulina possa esplicare la sua azione a
livello della cellula bersaglio è necessario il legame dell’ormone con uno
specifico recettore della superficie cellulare: una glicoproteina complessa
formata da 4 subunità, a due e due uguali, denominate alfa e beta. Le due
subunità alfa con peso 135.000 daltons, legate da ponte disolfuro, affondate
nella membrana cellulare ed ai lati due subunità beta, collegate alle alfa, di
90.000 daltons, in parte affondate nella membrana ed un’altra che sporge nello
spazio intracellulare, che contiene una funzione effettrice, una proteinchinasi
ATP-dipendente. |
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 Quando l’insulina si lega alla subunità alfa, le subunità Beta
fosforilano alcuni substrati intracellulari che in questa forma attiva mediano
la risposta della cellula all’ormone. Il complesso insulina-recettore va
incontro ad una serie di trasformazioni che culminano con la digestione
enzimatica. I recettori hanno un T/2 di poche ore. Il numero dei recettori
presenti sulla superficie cellulare è regolato da una serie di fattori ed in
particolare dalla concentrazione dell’ormone a cui è esposta la cellula
bersaglio. Più esattamente un incremento dei livelli plasmatici di insulina
provoca una riduzione sia del numero che della affinità dei suoi recettori
tissutali (down regulation). Altri importanti fattori sono la dieta, l’esercizio
fisico e la massa del tessuto adiposo; così una dieta ipercalorica, ad alto
contenuto di grassi e di carboidrati, riduce il legame recettoriale con
l’insulina, mentre una dieta ricca di fibre vegetali aumenta l’affinità
dell’ormone. L’obesità è causa di resistenza insulinica.
Effetti
metabolici dell’insulina e del glucagone.
Le cellule traggono energia
trasformando le molecole contenute nelle sostanze alimentari grazie ad un
insieme di reazioni biochimiche. Le principali fonti energetiche sono: il
glucoso, gli acidi grassi ed i corpi chetonici. Tuttavia il
glucoso occupa una posizione centrale, dal momento che esso rappresenta
praticamente l’unico carburante per i globuli rossi, per la midollare del rene e
per il SNC: lo dimostra il rapido declino delle funzioni cerebrali e nervose in
ipoglicemia (glucosio < 50 mg/dl).
Immediato periodo
post-prandiale:l’aumento della glicemia deprime la secrezione di glucagone e
stimola quella di insulina con azione sugli organi bersaglio fegato, tessuto
adiposo, muscolo. Uno dei primi effetti dell’ormone è quello di 1) stimolare
la captazione periferica del glucosio da parte delle cellule, con azione
permissiva indispensabile per tessuto adiposo e muscolo ed azione di
stimolazione sul metabolismo per quanto concerne la sua demolizione glicolitica;
il tessuto nervoso, invece, attinge incessantemente glucosio dal sangue a
prescindere dall’azione insulinica. Subito dopo il pasto, perciò, il fegato
utilizza il glucosio a scopo energetico, 2) una quota a parte serve da
substrato per la formazione di glicogeno e trigliceridi; il primo verrà
immagazzinato nel fegato, i secondi verranno trasferiti ai depositi del tessuto
adiposo per mezzo delle lipoproteine VLDL. Anche all’interno della miocellula il
glucosio potra essere impiegato come carburante energetico mentre nel fegato
come riserva energetica. Nel muscolo, infatti, il glucoso 6 P che si
produce dalla demolizione del glicogeno non può uscire dalla miocellula
perchè manca la glucosio 6 fosfatasi, ed è perciò utilizzato a livello di
demolizione locale ; il fegato invece possiede la glucosio 6 fosfatasi-> con
capacità di liberazione a glucosio libero: ciò avviene al momento del bisogno
quando, subito dopo il pasto, i livelli glicemici scendono. Come è noto la
capacità di utilizzazione del glucosio una volta penetrato nella cellula dipende
dalla sua fosforilazione a Glucosio 6 fosfato ad opera della glucochinasi
(nel fegato) e delle esochinasi (negli altri tessuti compreso quello muscolare).
Dopo l’assorbimento
intestinale, inoltre, tutte le sostanze grasse della dieta passano in circolo e
seguono la via dei linfatici mesenterici e del dotto toracico, sotto forma di
chilomicroni, direttamente sintetizzati nelle cellule epiteliali dell’intestino,
mentre gli acidi grassi a catena corta passano direttamente nel circolo portale
e sono subito assimilati dal fegato.
Metabolismo lipidico: azione
della insulina anche sul metabolismo lipidico dove essa attiva la
lipoproteinlipasi che opera il catabolismo dei chilomicroni attraverso
l’idrolisi dei Tg e degli ac. grassi in essa contenuti ; gli FFA liberati
penetrano all’interno delle cellule dove possono essere ossidati a scopo
energetico o riesterificati a trigliceridi -> ciò nel t. adiposo dove si
accumulano come scorta di carburante. La lipoproteinlipasi periferica è in grado
di attaccare anche le VLDL L’effetto liposintetico dell’insulina è dovuto alla
formazione di substrato Glicerolo 3 P attraverso la utilizzazione del
glucosio attraverso la via glicolitica che è fornito all’adipocita per la
sintesi dei trigliceridi.
A distanza
di alcune ore dal pasto
La glicemia inizia a
diminuire e si riduce la secrezione insulinica, mentre aumenta quella di
glucagone, l’ormone della fame. L’attivazione della fosforilasi epatica mediata
dal glucagone pancreatico garantisce la liberazione del glucosio dai depositi di
glicogeno epatici. A ciò concorre la ridotta presenza di insulina in circolo,
che si nota a livello del t. adiposo dove predominano i fenomeni lipolitici: i
TG accumulati vengono scissi dalla lipasi endocellulare con liberazione in
circolo di glicerolo ed FFA -> carburante preferenziale usato dal muscolo e dal
fegato consentendo il risparmio di glucosio a favore di SNC, globuli rossi,
midollare del surrene.
Nel
digiuno protratto.
Si rende qui necessaria una
serie di adattamenti metabolici idonei a fornire all’organismo adeguate quantità
di materiale energetico. In un uomo di 70 Kg ad esempio il glicogeno è pari a
1600 Kcal per cui le riserve di carboidrati sono sufficienti sono per un giorno;
l’organismo per mantenere la glicemia a 50 mg/dl provvede alla neosintesi
endogena di glucosio a partire da precursori non carboidratici (neoglucogenesi):
acido lattico, glicerolo ed aminoacidi. A partire da un paio di giorni
dall’ultima assunzione alimentare l’organismo attua un ulteriore adattamento
metabolico rappresentato dalla produzione di corpi chetonici, ciò è necessario
quando nel digiuno protratto sono andate esaurite le scorte di glicogeno ed il
fegato deve ossidare grosse quantità di acidi grassi con produzione di
acetil-CoA. Questo non riesce ad entrare nel ciclo di Krebs perchè il deficit di
glucosio causa una ridotta disponibilità di ossalacetato, che si può solo
ottenere dagli aminoacidi neoglucogenetici.
Le
sindromi ipoglicemiche.
Sono cause di emergenza metabolica a motivo della loro frequenza nei diabetici
trattati con insulina, rappresentano condizioni ad alto rischio dal momento che
il glucosio è il principale substrato energetico utilizzato dal SNC; solo i
corpi chetonici possono sostituire il glucosio allorchè l’ipoglicemia sia legata
ad un eccesso sia esogeno che endogeno di insulina dato che questo ormone
inibisce la chetogenesi, per cui in caso di ipoglicemia acuta il SNC è quello
che risulta più danneggiato. L’organismo, tuttavia, pone in atto una serie di
processi volti ad aumentare la immissione in circolo di glucosio: 1)
glicogenolisi, cioè demolizione del glicogeno di deposito; 2)
neoglucogenesi, cioè sintesi del glucosio a partire da precursori non
glucidici.
1) Glicogenolisi:
enzima chiave la fosforilasi (attivato sia da un basso livello di
glucosio, sia da aumento di glucagone ed adrenalina); le scorte epatiche
di glicogeno coprono il fabbisogno nel periodo post-prandiale; dopo il
digiuno di una notte il fegato copre il 75% del fabbisogno di glucosio,
ma poi tale quota passa al 10% soltanto nei giorni seguenti;
2) Gluconeogenesi, dipende dall’apporto di substrati endogeni
convertibili in glucoso: essi sono l’acido lattico dal metabolismo
anaerobio, il glicerolo dalla lipolisi dei trigliceridi, ed alcuni
aminoacidi come l’alanina. Punto chiave della gluconeogenesi è la
trasformazione del piruvato in ossalacetato per opera della
piruvicocarbossilasi, formazione di fosfoenolpiruvato; il controllo è ad
opera del calo di insulina e per attivazione da parte degli ormoni
controinsulari "glucagone, catecolamine, cortisolo ed ormone della
crescita". L’ipoglicemia indotta dalla somministrazione di insulina
dipende perciò da un aumentato consumo periferico di insulina e da una
brusca riduzione di glicolisi+gluconeogenesi. Sia il glucagone che le
catecolamine vengono rilasciate acutamente nell’ipoglicemia per
aumentare il rilascio di glucosio da parte del fegato per glicogenolisi;
quindi intervengono altri ormoni: cortisolo ed ormone della crescita che
hanno un ruolo di secondo ordine ed antagonizzano la utilizzazione
periferica di glucoso. Le catecolamine stimolano la lipolisi nel tessuto
adiposo con liberazione di FFA da utilizzare come substrato energetico e
glicerolo da impiegare nella sintesi di glucoso.
Le ipoglicemie si dividono in
due varietà:
1) ipoglicemia a
digiuno, che si estrinseca a distanza di alcune ore dai pasti e da
luogo alla comparsa di sintomi nel corso di attività fisica;
2) ipoglicemia post-prandiale o reattiva .che si
mantiene da una a cinque ore dopo i pasti; i pazienti in questo caso
stanno bene durante il digiuno e non hanno malattie organiche
all’opposto della 1).
Ipoglicemie a
digiuno. Si verificano ogni qual volta la produzione epatica del
glucosio è minore della sua utilizzazione, es. per tumori di grosse
dimensioni. Il a) deficit degli ormoni controinsulari può essere una
causa, per es. il cortisolo; anche il b) deficit dei substrati della
gluconeogenesi es. nell’infanzia per basso turnover di alanina, c) nella
malnutrizione grave, nelle d) condizioni associate a marcata atrofia
delle masse muscolari, e) nella insufficienza renale grave e nella
gravidanza, nella malattia epatica grave perchè è compromessa la
glicogenolisi e la gluconeogenesi, nel deficit di alcuni enzimi epatici
, nell’alcolismo per carenza di NAD in quanto l’etanolo è ossidato ad
acetaldeide con la conversione di NAD in NADH; il glicerolo, gli
aminoacidi come l’alanina, l’acido lattico necessitano di NAD per
entrare nella via neoglucogenetica
2)
Ipoglicemia post-prandiale o reattiva. Nei pazienti che hanno
subito interventi di gastrectomia parziale, gastrodigiunostomia,
piloroplastica o vagotomia, lo svuotamento gastrico è rapido con
brusco assorbimento di glucosio e massivo rilascio di
enteroormoni, dotati di attività insulinotropa, con liberazione
di insulina a 90-180 minuti dal pasto, specie se il pasto è
ricco di carboidrati. I sintomi compaiono, dunque, a 2-3 ore
dopo il pasto, spesso con livelli glicemici quasi normali; è
probabile che si attivi una condizione ipoglicemica con segni di
iperattività adrenergica con situazione di stress o ansietà. Per
questi pazienti andrebbe usata più correttamente la definizione
di sindrome idiopatica post-prandiale.I pazienti affetti da
diabete mellito lieve possono presentare manifestazioni
ipoglicemiche post-prandiali per eccessiva liberazione
insulinica allo stimolo metabolico.
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