Holly si è trasferita da San diego a new york con sua madre quando aveva 8 anni. Ha studiato recitazione alla "Professional Children's School". Seguendo i passi di sua madre come aspirante attrice, Holly iniziò la sua carriera lavorando in spot televisivi e pubblicità su giornali all'età di 10 anni.Il suo primo ruolo in un film fu quello di "Debs Boon" nel 1988 "Sweet hearts dance" con Don Johnson e Susan Sarandon. Nel 1989 interpretò "Jenny" in "Nato il 4 Luglio" di Oliver stone.

Molti dei suoi fans conoscono Holly per il ruolo di "Kimberly Brock" in "Picket Fences" con il quale vinse un "Emmy Awards"(equivale all'oscar della televisione). Holly aveva 18 anni quando iniziò a lavorare a Picket Fences. Prima di interpretare il ruolo di Kimberly aveva già avuto altre esperienze in altre serie televisive.

Ma la sua carriera si è consolidata (con i quali sta ancora lavorando) con la serie televisiva della WB "CHARMED" (Streghe in Italia), che co-protagonista con Alyssa Milano e Shannen Doherthy, le quali sono tutte e tre molto amiche. E' la storia di tre streghe Prue (Shannen Doherthy), Piper (Holly Marie Combs) e Phoebe (Alyssa Milano). Le tre sorelle hanno dei poteri: Prue può muovere gli oggetti con il potere della mente, Piper può congelare il tempo e Phoebe può avere delle premonizioni...